D. Manuel nasce a 31 de Maio de 1469, em Alcochete. Seu pai, D. Fernando, é irmão do rei D. Duarte, duque de Beja e Viseu, e sua mãe, D. Beatriz de Portugal, é neta do filho natural de D. João I, o infante D. Afonso, primeiro duque de Bragança.
É o mais novo dos três filhos do casal. Seu pai é o herdeiro universal do Infante D. Henrique, seu tio, e como tal, governador da Ordem de Cristo. Por morte dos seus irmãos mais velhos é D. Manuel, o quarto na linhagem, a receber, com a idade de 14 anos, o mestrado da Ordem de Cristo.
Mais tarde, por morte prematura do herdeiro real, será D. Manuel que D. João II designará como seu sucessor no trono. Entre 1495 e 1521 D. Manuel é rei de Portugal, governador e regedor da Ordem de Cristo. É com D. Manuel que a Ordem terá o seu mais profundo envolvimento na empresa dos Descobrimentos marítimos portugueses.